Chociaż samolot A-10 może przenosić znaczną ilość uzbrojenia podwieszanego, to głównym jego uzbrojeniem pozostaje siedmiolufowe działko systemu Gatlinga GAU-8/A Avenger kalibru 30 mm. To najpotężniejsze wielolufowe działko lotnicze, wokół którego jest właściwie obudowany kadłub samolotu A-10, strzela pociskami przeciwpancernymi z rdzeniem ze zubożonego uranu z szybkostrzelnością 4200 pocisków na minutę. Pociski z tego działka charakteryzujące się znaczną masą i dużą prędkością wylotową umożliwiają zniszczenie każdego[potrzebne źródło] czołgu. Zamontowano je niesymetrycznie, nieco w lewo od podłużnej osi samolotu i pod kątem 3° w dół, umożliwiając skuteczniejsze ostrzeliwanie celów naziemnych.Duża siła odrzutu działka Avenger, równa mocy jednego silnika A-10, doprowadziła do powstania legendy mówiącej, że odpowiednio długa seria z działka jest w stanie zatrzymać samolot w powietrzu lub nawet zmusić go do lotu do tyłu. Zgodnie z danymi producenta działka GAU-8/A Avenger jego siła odrzutu wynosi 45 kN, co jest wartością stanowiącą ponad połowę łącznego ciągu obu silników samolotu pracujących na pełnym ciągu. Podczas strzelania samolot oczywiście leci do przodu, zakładając, że oba silniki pracują z pełną mocą. Jeżeli jeden z silników jest uszkodzony lub niesprawny, siła odrzutu działka rzeczywiście może przekroczyć siłę ciągu pozostałego silnika.

Pomimo dużej skuteczności działka GAU-8 podstawowe uzbrojenie A-10 stanowią naprowadzane telewizyjnie pociski rakietowe AGM-65 Maverick. Pociski tego typu umożliwiają zniszczenie celu z dużo większej odległości niż działko przy uniknięciu niebezpieczeństwa narażenia samolotu na kontakt z nowoczesnymi systemami obrony przeciwlotniczej. Pozostałe uzbrojenie stanowią zasobniki z niekierowanymi pociskami rakietowymi i bomby kasetowe. Chociaż możliwe jest przenoszenie również bomb naprowadzanych laserowo, to bardzo rzadko używa się A-10 w tego rodzaju misjach. Najczęstszą konfigurację uzbrojenia stanowi zasobnik z urządzeniami przeciwdziałania radioelektronicznego (ECM) pod jednym skrzydłem i dwa pociski klasy powietrze-powietrze AIM-9 Sidewinder pod drugim – służące do samoobrony. Pierwsze produkcyjne samoloty A-10A dostarczono w październiku 1975. Były one przystosowane do misji bliskiego wsparcia i charakteryzowały się możliwością przenoszenia dużej masy uzbrojenia, długotrwałością lotu i dużym promieniem działania, co okazało się znaczącym atutem wojsk amerykańskich podczas operacji Pustynna Burza i działań w Kosowie. Podczas wojny w Zatoce Perskiej samoloty A-10 wykonały 8100 misji bojowych, wystrzeliwując 90 procent użytych w tym teatrze działań wojennych pocisków AGM-65 Maverick, uzyskując skuteczność 95,7%.

Początkowo samoloty A-10 były postrzegane przez dowództwo Sił Powietrznych USA jako mało wartościowe. USAF były nastawione na latające z dużymi prędkościami i na dużych pułapach samoloty odrzutowe F-15 i F-16, pozostawiając „brudną robotę” bliskiego wsparcia śmigłowcom Armii. W latach 80. XX wieku zaplanowano użycie wolno latających na niskich pułapach samolotów A-10 przeciwko stacjonującym w Europie Wschodniej czołgom radzieckim. W 1991 roku podczas I wojny w Zatoce Perskiej samoloty Thunderbolt II dowiodły swej skuteczności, niszcząc ponad 1000 czołgów, 2000 pojazdów wojskowych i 1200 stanowisk artylerii, o wiele więcej niż spodziewali się planiści wojskowi. Pięć samolotów zostało zestrzelonych, głównie przez samobieżne zestawy przeciwlotnicze ZSU-23-4 Szyłka. Wiele z nich powracało do baz z poważnymi uszkodzeniami, dowodząc swojej odporności na trafienia. W latach 90. XX wieku wiele samolotów A-10 przystosowano do roli forward air control (FAC), zmieniając ich oznaczenie na O/A-10. W tej wersji samolot jest uzbrojony w sześć zasobników zawierających po pięć pocisków rakietowych Zuni kalibru 127 mm z głowicami dymnymi lub z białym fosforem służącymi do oznaczania celów. O/A-10 zachowały zdolność do używania systemów uzbrojenia samolotów A-10.

A-10 służyły ponadto w Kosowie podczas wojny w 1999 i podczas inwazji na Afganistan w 2001, stacjonując w bazie w Bagram. Podczas II wojny w Zatoce Perskiej w 2003 przerzucono do Iraku sześćdziesiąt samolotów A-10, z których jeden został zestrzelony niedaleko Międzynarodowego Portu Lotniczego w Bagdadzie. Podczas misji pilotom A-10 zdarzało się ostrzelać przez pomyłkę jednostki sprzymierzone (friendly fire). W 1991 jeden z samolotów ostrzelał przez pomyłkę dwa brytyjskie bojowe wozy piechoty FV 510 Warrior (z 37 zaparkowanych), zabijając dziewięciu żołnierzy. Kolejne brytyjskie opancerzone pojazdy rozpoznawcze Scimitar zostały ostrzelane podczas wojny w Iraku w 2003. Także amerykańscy Marines dostali się pod ostrzał samolotu A-10, kiedy przez pomyłkę zaatakowano ich pojazdy AAV podczas bitwy o An Nasiriyah. Planuje się, że samoloty A-10 pozostaną w służbie Sił Powietrznych Stanów Zjednoczonych do 2028, do momentu zastąpienia ich przez samoloty JSF. W 2005 wszystkie egzemplarze zmodyfikowano do wersji C. Wersja C posiada praktycznie całkowicie zmodyfikowaną awionikę, 2 wyświetlacze MFD, datalink współpracujący z systemem nawigacji, system stabilizujący lot, całkowicie zmieniony system kontroli uzbrojenia umożliwiający zastosowanie uzbrojenia naprowadzanego przez GPS oraz nawigacji bezwładnościowej (ang. INS) (bomby JDAM i WCMD) oraz zastosowanie nowego zasobnika celowniczego Litening II, zmieniony został też system kontroli środków zakłócających umożliwiający zastosowanie zasobników ECM. W wersji A10C zastosowano dźwignię przepustnicy znaną z F15 oraz drążek znany z F16. Zmiany nie dotyczą jednak ogólnej konstrukcji płatowca. Prawdopodobnie samoloty tego typu pozostaną w służbie jeszcze dłużej ze względu na niską cenę i unikatowe własności, takie jak zdolność do wolnego lotu i zabudowane działko, których nowe samoloty typu JSF nie będą w stanie spełnić.